Nu finns ett nytt alternativ till dina patienter med erektil dysfunktion

Det är nu över 18 år sedan den första fosfodiesterashämmaren sildenafil introducerades och PDE5-hämmarna har medfört stora förbättringar för män med erektil dysfunktion, ED. Spedra (avanafil) är en ny och selektiv PDE5-hämmare som godkändes 2013 och som har funnits tillgänglig i flera europeiska länder sedan dess. Nu är även Spedra tillgängligt för svenska patienter.

Många ED-patienter avslutar sin behandling med PDE5-hämmare

Trots en utbredd användning av första generationens PDE5-hämmare har det funnits förbättrings­utrymme och begränsningar inom behandlingen av ED. En stor andel (>40%) av patienter som påbörjat behandling med PDE5-hämmare avbryter behandlingen efter en tid.5, 6 I diagrammet nedan anges två studier där patienter tillfrågats om orsaker till att de slutat att ta sin PDE-5 hämmare. Vanliga orsaker var att läkemedlen inte levt upp till högt ställda förväntningar, att patienterna inte ansåg sig ha råd med behandlingen eller att de upplevt besvärande biverkningar.

Andel behandlingsavbrott och orsaker

Staplarna visar orsaker till att patienter avslutat sin behandling med sildenafil5 till vänster respektive sildenafil, tadalafil och vardenafil6 till höger. I många fall handlade det om en kombination av flera orsaker. Det totala behandlingsbortfallet varierade mellan 43% och 48,9% i de två studierna som omfattade sammanlagt över 1000 patienter.

Spedra är en mycket selektiv PDE5-hämmare1

En viktig skillnad med Spedra i jämförelse med de tidigare PDE5-hämmarna är den mycket höga selektiviteten för PDE5 med avanafil.1,2,3 Isoenzymet PDE5 är det enzym bland de 11 kända PDE-isoenzymerna som spelar en central roll vid erektion. De andra isoenzymerna är förknippade med andra fysiologiska funktioner och påverkan på dessa kan medföra oönskade effekter och biverkningar.2,3

POTENSKVOTER FÖR PDE5 VS ÖVRIGA PDE ISOENZYMER

Tabellen till vänster visar potenskvot i förhållande till PDE5 för olika isoenzymer och skillnader mellan olika PDE5-hämmare. Ju högre värde desto större selektivitet. I tabellen till höger framgår vilka vävnadstyper där olika isoenzymer förekommer i högst utsträckning. Skillnaderna i selektivitet och påverkan på olika vävnadstyper anses ha en koppling till vilka bieffekter som förekommer med respektive läkemedel.2,3

Spedra i förhållande till övriga PDE5-hämmare

Det saknas tyvärr direkt jämförande studier mellan olika PDE5-hämmare. Det är därför svårt att uttala sig om att någon skulle vara bättre än den andra. I Läkartidningen Nr 14 2006 konstaterade en grupp svenska ED-experter att det kan vara lämpligt att låta patienterna själva få pröva sig fram till vilket preparat som passar dem bäst.7
I brist på direkt jämförande studier har det gjorts ett flertal preferensstudier, metaanalyser och reanalyser av behandlingsstudier med PDE5-hämmarna. En ny sådan metaanalys där även Spedra ingick omnämns i en artikel från 2016 av bland andra Giovanni Corona i tidskriften Expert Opinion on Drug Safety.3,14 Någon statistiskt signifikant skillnad i effekt kunde inte ses mellan de fyra ingående PDE5-hämmarna när de jämfördes i sina högsta doser. Författarna konkluderade att behandling med Spedra teoretiskt sett borde ge färre behandlingsavbrott genom sin specifika verkansprofil och låga incidens av biverkningar.3

RELATIV EFFEKT MED PDE5-HÄMMARE VS PLACEBO (A) OCH FREKVENS BIVERKNINGAR I MAXDOS (B)

Diagrammet är hämtat ur Coronas artikel och baseras på en metaanalys av Chen et al.3,14 Till vänster visas relativ effekt vs placebo med PDE5-hämmare i maximala rekommenderade doser. Ett övergripande effektmått vägdes samman av genomsnitten av fyra effektmått; SEP2, SEP3, GAQ och IIED-ED score (>26). Till höger visas frekvens biverkningar med maximala doser. P-värdena anges i förhållande till avanafil; *p<0,02, **p=0,0001, ***p<0,0001.

Tolerabilitet

I det kliniska prövningsprogrammet som omfattande 2.436 patienter var huvudvärk, flush och nästäppa de vanligast förekommande bieffekterna med Spedra. Förekomsten av muskelvärk och synstörningar var låg. Spedra som registrerades 2013 i Europa är liksom andra nya läkemedel föremål för utökad övervakning (▼) enligt den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s regler.

VANLIGA BIVERKNINGAR MED PDE5-HÄMMARE

Tabellen är hämtad ur det europeiska urologsällskapets (EAU) riktlinjer för behandling av manlig sexuell dysfunktion från 20168 (Table 6) och översatt till svenska. Biverkningsfrekvenserna baseras på respektive PDE5-hämmares produktresumé.
Frekvenserna för Spedra avser den maximala rekommenderade dosen 200 mg.

Spedra har en snabbt insättande effekt

I en 12-veckorsstudie (TA-301) randomiserades män med ED (n=646) till behandling med Spedra 50 mg, 100 mg och 200 mg eller placebo.4 Förbättring i erektionsförmåga mättes med Sexual Encounter Profile (SEP) och med International Index of Erectile Function – Erectile Function Domain score (IIEF-EF). Såväl SEP2 (förmåga till penetration) och SEP3 (fullbordat samlag) registrerades. Patienterna instruerades att dosera ca 30 minuter före sexuell aktivitet och att registrera tidpunkt för fullbordat försök till penetration respektive fullbordat samlag.
Efter 12 veckors behandling skiljde sig avanafil signifikant från placebo för alla primära effektvariabler (förändring från baseline) med alla tre doser (p<0,001). En post hoc analys gjordes av antal fullbordade samlagsförsök (SEP3) vid olika tidspunkter efter dosering (se nedan). Bland patienter som påbörjade sexuell aktivitet inom femton minuter efter dosering hade 300 st försök till samlag utförts varav 71% fullbordades med Spedra 200 mg och 67% med Spedra 100 mg samt 64% med Spedra 50 mg, jämfört med 27% fullbordade samlagsförsök med placebo.
Av de 80 samlagsförsök som utfördes >6 tim var andelen fullbordade försök 83% med 200 mg, 78% med 100 mg och 59% med 50 mg behandling med Spedra jämfört med 25% fullbordade försök med placebo.

TIDSINTERVALL FÖR FULLBORDADE SAMLAGSFÖRSÖK (SEP 3)4

En post hoc analys gjordes för SEP3 vid olika tidpunkter efter dosering. Signifikansnivåer är ej redovisade i publikationen.4
Diagrammet visar andel fullbordade samlagsförsök (SEP3) inom olika tidsintervall med Spedra 50 mg, 100 mg, 200 mg och med placebo. I diagrammets högra del visas andel fullbordade samlagsförsök längre än sex timmar efter dosintag.

Andra studier av tillslagstid

Den snabbt insättande effekten med Spedra även dokumenterats i studier där patienter med ED vid diabetes9 samt ED efter bilateral nervsparande prostatektomi10 har studerats. I en studie (TA-501) särskilt designad att studera tid till effekt med Spedra 100 mg och 200 mg skiljde sig Spedra 100 mg signifikant (SEP3) från placebo vid 12 minuter och Spedra 200 mg vid 10 minuter efter dosering12

Kort tillslagstid viktigt för många ED-patienter

Behandling med PDE5-hämmare vid ED kan individ- och situationsanspassas utifrån olika tillslagstider och effektduration med de olika preparaten.7 I en internationell enkätundersökning från 2014 tillfrågades 1 534 män i åldern 30 till 75 år om sexuell nöjdhet och egna och partners förväntningar kring erektionsförmåga och insikter kring behandling för ED.11 Bland de tillfrågade ingick 1 124 män med ED.11 När dessa tillfrågades om lämplig tillslagstid för ED-behandling ansåg majoriteten (82,6%) att en tillslagstid på omkring 15 minuter var önskvärt (38,1%) eller adekvat (52,5%). Resten (17,4%) ansåg att omkring 15 minuter var antingen för kort eller för lång tillslagstid. På frågor om lämplig effektduraton ansåg 69% att upp till 6 timmars effekt var önskvärt medan 71% ansåg att 12 timmar eller längre var för lång effektduration.

PREFERENSER (%) KRING TILLSLAGSTID PÅ OMKRING 15 MINUTER*11

Diagrammet visar svarsfrekvenser bland män med ED grupperade efter deras behandlingsstatus. Vanligaste skäl till att föredra en tillslagstid på omkring 15 minuter var ”medger en viss nivå av spontanitet” och ”möjliggör att snabbt svara upp till partnerns önskemål” de vanligaste svaren men flera andra alternativ angavs också som viktiga.4
*Respondenterna fick frågan: Hur lämpligt anser du följande tillslagstider (”omkring 15 min”; ”15-30 min”; ”30-60 min”; ”över en timma”) för behandlingen? och gavs fyra svarsalternativ enligt ovan.

Långtidsdata med Spedra

Män med mild till svår ED, med eller utan diabetes, som deltagit i två tolvveckors FAS-III studier (TA-301 och TA-302) erbjöds att fortsätta behandling med Spedra i en öppen studie (TA-314) under 52 veckor.13 Av n=712 patienter kom n=686 att ingå i ITT-analysen. Alla patienter påbörjade behandling med Spedra 100 mg men tilläts höja till 200 mg (för ökad effekt) eller sänka dosen till 50 mg (för ökad tolerabilitet). Patienterna fick inga restriktioner gällande föda eller alkoholintag.
Resultaten från långtidsstudien bekräftade fynden i de tidigare FAS-III 12-veckorsstudierna. Alla primära effektvariabler; SEP2, SEP3 och IIEF-ED, visade bibehållen förbättring över studieperioden. Andelen fullbordade samlagsförsök (ITT-populationen) inom 15 minuter efter dosering med Spedra var 83% (169 av 203 försök) mätt med SEP3. Andelen fullbordade samlagsförsök längre än sex timmar efter dosering var 74% (48 av 65 försök). Bland de patienter som inte fick tillräcklig effekt med Spedra 100 mg och som begärde dosökning var det 65,1% som blev responders med Spedra 200 mg.13

Behandling av ED med Spedra vid speciella patientpopulationer

Spedra har även studerats vid behandling av ED hos patienter med diabetes9 (n=390) och vid ED hos patienter som genomgått bilateral nervsparande prostatektomi10 (n=298). I båda dessa Fas III-studier randomiserades patienterna till 12 veckors behandling med Spedra 100, Spedra 200 mg eller placebo. I diabetesstudien var patienternas genomsnittliga IIEF-EF-score efter tolv veckor 4,8 med 100 mg och 5,3 med 200 mg jämfört med 1,8 med placebo. Skillnaden mot placebo var signifikant för båda doser. I studien med patienter som opererats med bilateral nervsparande prostatektomi var patienternas genomsnittliga IIEF-EF-score efter tolv veckors behandling 3,6 (40% förbättring) med 100 mg och 5,2 (55% förbättring) med 200 mg jämfört med 0,1 (1% förbättring) med placebo. Båda doserna skiljde sig signifikant från placebo.

Behandlingskostnad och förpackningar

Kostnaden för läkemedelsbehandling är en vanlig orsak till att patienter med erektil dysfunktion avbryter sin behandling.5,6,7 Eftersom det inte finns jämförande data mellan PDE5-hämmare och uppgifter om ekvivalenta doser anges kostnader för högsta dos av respektive läkemedel i tabellen på nästa sida. Spedra har ett lägre pris jämfört med originaltabletter av Viagra (sildenafil) samt Cialis (tadalafil) och Levitra (vardenafil).
Tabellen visar endast pris hos Apoteket AB i jämförbara förpackningar från originaltillverkaren. Priser med parallellimporterade förpackningar är ofta något lägre. Priset kan dessutom variera något mellan olika apotekskedjor. Pris per dos blir även lägre om större förpackningar väljs. För närvarande finns emellertid enbart Spedra i förpackning med 4 st tabletter. Den lägsta behandlingskostnaden med PDE5-hämmare är generiskt sildenafil vars pris varierar från månad till månad och tas därför inte med i tabellen.

 

Referenser:

1) Spedra produktresumé mars 2016 2) Wang R et al. Selectivity of avanafil, a PDE5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction: Implications for clinical safety and improved tolerability. 3) Corona G et al. The safety and efficacy of Avanafil, a new 2 nd generation PDE5i: comprehensive review and meta-analysis, Expert Opinion on Drug Safety, 15(2), 237–47. 4) Goldstein I et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled Evaluation of the safety and efficacy of avanafil in subjects with erectile dysfunction. J Sex Med 2012;9:1122–1133. 5) Jiann et al. Compliance of sildenafil treatment for erectile dysfunction and factors affecting it. Int J Impot Res, (2006) 18, 146-149. 6) Carvalheira AA et al. Dropout in the treatment of erectile dysfunction with PDE5: A study on predictors and a qualitative analysis of reasons for discontinuation. J Sex Med 2012;9:2361–2369. 7) Ljunggren C, Hedelin H, Salomonsson K, and Ströberg P. Giving patients with erectile dysfunction the opportunity to try all  three available phosphodiesterase type 5 inhibitors contributes to better long-term treatment compliance. J Sex Med. 2008 Feb;5(2):469-75. Epub 2007 Dec 13. 8) Hatzimouratidis K et al. EAU Guidelines on Male Sexual Dysfunction: Erectile dysfunction and premature ejaculation. www.uroweb.org/guidelines 9) Goldstein I et al. Avanafil for the treatment of erectile dysfunction: A multicenter, randomized, double-blind study in men with diabetes mellitus, Mayo Clin Proc. 2012;87(9):843-52.) 10) Mulhall JP et al. A phase 3, placebo controlled study of the safety and efficacy of Avanafil for the treatment of erectile dysfunction after nerve sparing radical prostatectomy, J Urol. 2013;189(6):2229-36. 11) Burri A and Porst H, Results from an online survey investigating ED patients’ insights and treatment expectations. Int J Impot Res (2015), 1-6. 12) Hellstrom W et al. Efficacy of avanafil 15 minutes after dosing in men with erectile dysfunction: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J of Urol. 2015;Vol 194:485-492. 13) Belkoff L H et al. An open.label, long-term evaluation of the safety, efficacy and tolerability of avanafil in male patients with mild to severe erectile dysfunction. Int J Clin Pract, April 2013,67,4,333-341. 14) Chen L et al. Phosphodiesterase 5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction: A trade-off network meta-analysis. Eur Urol 2015, Mar 26.

▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.

Spedra (avanafil) tabletter (blekgula, ovala), Rx, ATC-kod: G04BE10, läkemedel vid erektil dysfunktion (fosfodiesterashämmare). Ingår ej i läkemedelsförmånen. Indikationer: Behandling av erektil dysfunktion hos vuxna män. För att Spedra ska vara effektivt krävs sexuell stimulering. Dosering: Den rekommenderade dosen är 100 mg som tas efter behov ungefär 15-30 minuter före sexuell aktivitet. Baserad på individuell effekt och tolerabilitet kan dosen ökas till maximalt 200 mg eller minskas till 50 mg. Maximal rekommenderad doseringsfrekvens är en gång per dag. Kontraindikationer: Överkänslighet mot avanafil eller hjälpämne. Patienter som använder någon form av organiskt nitrat eller kväveoxiddonator. Samtidig administrering av fosfodiesteras typ 5-hämmare, inklusive avanafil, med guanylatcyklasstimulerare, såsom riociguat, är kontraindicerad eftersom det kan leda till symtomatisk hypotension. För patienter med tidigare förekommande kardiovaskulär sjukdom ska den potentiella hjärtrisken övervägas vid sexuell aktivitet. Användning av avanafil är kontraindicierat för; patienter som har haft hjärtinfarkt, stroke eller livshotande arytmi inom de 6 senaste månaderna; patienter med hypotension i vila eller hypertension; patienter med instabil angina, angina vid sexuellt umgänge, eller hjärtsvikt NYHA klass 2 eller högre. Gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C). Gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min). Patienter som har förlorat synen på ett öga på grund av icke-arteritisk främre ischemisk optikusneuropati (NAION). Patienter med känd hereditär degenerativ retinasjukdom. Patienter som använder potenta CYP3A4-hämmare . Varningar och försiktighet: Anamnes och läkarundersökning bör ske för att diagnosticera erektil dysfunktion och fastställa eventuella underliggande orsaker innan farmaklogisk behandling övervägs. Innehavare av godkännande för försäljning: Menarini International. Svensk representant: Pharmaprim AB. Förpackningar och pris: Blister om 4 st tabletter i styrkorna 100 mg (198,84 SEK AUP*) och 200 mg (276,81 SEK AUP*). Senaste översyn av produktresumé: mars 2016. Se vidare på www.fass.se *Priserna är preliminära. Spedra förväntas bli tillgängligt i slutet av 2016.