Behandling av gikt

Adenuric (febuxostat) rekommenderas av Läkemedelsverket som andrahandsval vid uratsänkande behandling och finns med i läkemedelsförmånen till patienter där allopurinol är kontraindicerat eller inte tolereras. Läs mer här nedan!

Ref: Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation vid gikt, 2017

Gikt gör ont

Sjukdomsförloppet känneteckas av akut intensiv smärta och rodnad i en led, bursa eller senskida. Svullnad breder ut sig i omgivande mjukdelar. Full symptomutveckling sker inom några timmar upp till ett dygn. Allmänsymptom med frossa och feber är vanligt.

Ref. Internetmedicin.se

Efter attacken kan profylax bli nödvändigt

En obehandlad giktattack klingar av efter 7-10 dagar. Behandling för att lindra det akuta skedet är NSAID, kolkicin eller kortison. Dessa är likvärdiga i effekt. Giktattacker kan vara återkommande i skov med symptomfria perioder som blir allt kortare. Det tar ofta flera år att utveckla ett kroniskt gikttillstånd. Anfallsförebyggande behandling brukar då bli nödvändigt.

Ref. Internetmedicin.se

Teckning av James Gillray från 1799.  

Gikt är allvarligt

Giktattacker orsakas av en inflammatorisk reaktion som är riktad mot urinsyra som utfallit i kristallform i ledvätskan. Utfällning kan inträffa när koncentrationen av urinsyra (urat) överstiger mättnadspunkten, dvs lösningen blir övermättad. Vid normal kroppstemperatur är urinsyrans mättnadspunkt ungefär 360 mmol/l. Vid uratsänkande behandling är målet att sänka urinsyranivån till under 360 mmol/l.

Förutom att giktattacker är smärtsamma och leder till funktionsnedsättning är det visat att förhöjda uratnivåer (hyperurikemi) är associerat med ateroskleros, hypertoni, hjärtsvikt och förekomst av stroke. Bland personen med gikt är prevalensen för hjärtinfarkt så hög som 14%. Mekanismen är inte helt klarlagd. Urat kan vara en riskmarkör, en delorsak vid kardiovaskulär sjukdom, eller bådadera . Patienter med gikt har ofta andra komplicerande tillstånd som t ex hypertoni, metabolt syndrom, typ 2 diabetes. Gikt är ett allvarligt tillstånd som ska behandlas.

Ref: Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation vid gikt 2016

Gikt är ofta under- eller felbehandlat

Trots att gikt är allvarligt och smärtsamt förekommer en under- och felbehandling av tillståndet i Europa och i Sverige. I en registerstudie genomförd i Västra Götalandsregionen visades att antalet personer som fått läggas in på sjukhus på grund av giktkomplikationer ökade med 76% mellan 2002 och 2012. Av dessa patienter var det enbart var fjärde som stod på uratsänkande behandling.1 Samma forskargrupp vid Sahlgrenska akademien har i andra studier visat att patienter som behandlas med det uratsänkande preparatet allopurinol inte behandlas med tillräckligt höga doser. Det är sällsynt att hela doseringsintervallet upp till 900 mg dagligen används och de flesta står på dosen 300 mg eller lägre. Det finns ett behov av behandlingsalternativ till allopurinol.

Ref: 1) Dagens Medicin 2017-06-17 Allt fler giktpatienter verkar hamna på sjukhus. 2) Dagens Medicin 2015-03-26 Lågt intresse för plågsam sjukdom

Adenuric kan hjälpa dina patienter

Adenuric (febuxostat) är i Sverige ett nytt alternativ till allopurinol som blivit tillgängligt under 2017. Adenuric rekommenderas av Läkemedelsverket som ett andrahandsval efter allopurinol för att sänka uratnivåerna till under 360 ?mol/l. Adenuric är med i läkemedelsförmånen för patienter där allopurinol är kontraindicerat eller inte tolereras. Adenuric har samma verkningsmekanism som allopurinol men är mer selektivt för xantinoxidas och en mer potent hämmare av enzymet, jämfört med allopurinol ^1,2). Adenuric sänker urinsyranivån snabbt och effektivt och behöver sällan titreras ²⁾. Start- och vanlig underhållsdos är Adenuric 80 mg x 1 ³⁾. I FAST-studien var den medeldosen 81 mg med febuxostat.

Ref: 1) Pascual E, et al. Nat Rev Drug Discov 2009;8(3):191-2, 2) Edwards NL. Rheumatology (Oxford). 2009;48(Suppl 2):ii15-ii19, 3) Adenuric produktresumé

Adenuric är väl beprövat

Adenuric har varit tillgängligt i Europa och USA sedan 2009 och används mycket i t ex Tyskland, Storbritannien, Frankrike, Italien och Nederländerna. I Sverige var det till en början svårt att få tag i Adenuric och preparatet ingick inte i läkemedelsförmånen. En del reumatologkliniker köpte därför in Adenuric till kliniken och försåg sina patienter med Adenuric. Vissa kliniker började behandla giktpatienter med Adenuric redan 2010. Sedan 2016 finns Adenuric med i FASS, Adenuric ingår i läkemedelsförmånen och Adenuric omfattas av läkemedelsförsäkringen. En dagsbehandling med Adenuric 80 mg x 1 kostar ca 6,97 SEK medan motsvarande dos allopurinol 300 mg x 2 kostar ca 1,50 SEK. På grund av prisskillnaden rekommenderar det europeiska reumatologsällskapet (EULAR) att allopurinol ska användas i första hand och Adenuric i andra hand. Samma sak gäller Läkemedelsverkets rekommendationer. Probenecid rekommenderas också som ett andrahandsval efter allopurinol men kan vid effektiv dos bli dyrare än behandling med Adenuric när kostnaden för alkalisering med natriumbikarbonat läggs till¹⁾.

I november 2020 publicerades resultaten av den kardiovaskulära säkerhetsstudien FAST, i The Lancet ⁶⁾. Drygt 6.000 män och kvinnor med gikt och ytterligare en kardiovaskulär riskfaktor behandlades med febuxostat 80-120 mg eller allopurinol 100-900 mg i upp till 7 år. Resultaten visade att det inte förelåg någon ökad incidens (non-inferiority) med kardiovaskulära händelser vid behandling med febuxostat, jämfört med allopurinol. Studien var ett villkor för godkännandet av Adenuric i 2009 ställt av den europeiska läkemedelsmyndigheten. Anledningen till att ett säkerhetsstudie måste genomföras var att en högre incidens av prövarrapporterade kardiovaskulära händelser med febuxostat, jämfört med allopurinol, hade observerats i det pivotala prövningsprogrammet. Skillnaden i incidens var inte signifikant och något orsakssamband med febuxostat hade heller inte kunnat säkerställas ¹⁾.

www.tlv.se Adenuric ingår i högkostnadsskyddet med begränsning, beslut 2017-09-28.

Adenuric är mer effektivt än allopurinol 300 mg

Adenuric i doserna 80 mg och 120 mg har jämförts med allopurinol 300 mg i flera studier ¹⁾. Båda doserna med Adenuric var signifikant mer effektiva i att sänka uratnivåerna till under 360 mmol/l. I studierna APEX respektive FACT randomiserades patienter till behandling med Adenuric 80 mg, Adenuric 120 mg eller allopurinol 300 mg. APEX-studien pågick i ett halvår medan FACT var en ettårig studie. I båda studierna var andelen patienter som hade nått målvärdet <360 mmol/l vid de tre sista patientbesöken signifikant större med Adenuric i båda doserna, se tabell.

I den europeiska studien FAST jämfördes behandling med febuxostat 80-120 mg med allopurinol 100-900 mg i upp till sju år. Trots möjlig upptitrering med allopurinol över 300 mg var sänkningen av s-urat signifikant större med febuxostat varje år under den sjuåriga uppföljningstiden ⁶⁾.

Ref: Adenuric produktresumé

Resultat APEX och FACT

Behandling med Adenuric är enkelt

Startdosen 80 mg är ofta effektiv underhållsdos. Tabletten tas utan hänsyn till mat. Adenuric verkar tillräckligt snabbt för att möjliggöra omtest av s-Urat efter 2 veckor. Om s-Urat inte är under 360 mmol/l efter 2-4 veckor kan Adenuric 120 mg övervägas. Flertalet patienter klarar sitt målvärde med Adenuric 80 mg. Behovet av att dostitrera Adenuric är därmed litet till skillnad från allopurinol som ska titreras upp i 100 mg-intervall månadsvis. Det tar alltså 5 månader att nå 600 mg allopurinol. Vid dosering över 300 mg rekommenderas dessutom att allopurinol doseras x 2. Patienter med mild-måttligt nedsatt njurfunktion behöver inte dosjusteras. De kan behandlas med startdosen 80 mg. Samma gäller för äldre patienter. Vid insättande av Adenuric rekommenderas samtidig attackförebyggande behandling med NSAID eller kolkicin i sex månader. Om patienten får giktanfall under pågående behandling med Adenuric ska inte Adenuric sättas ut.

Ref: Adenuric Produktresumé och allopurinol FASS 

Kliniska och praktiska skillnader

Biverkningar med Adenuric och allopurinol

Förekomsten av biverkningar med Adenuric och allopurinol är jämförbar och i låg nivå ^1,2,3). Förändrade levervärden kan ses med båda preparaten och skillnaden är signifikant i förhållande till placebo. Leverfunktionstest rekommenderas därför innan behandling med Adenuric påbörjas ⁴⁾. Sammanfattning av säkerhetsprofilen: De vanligast rapporterade biverkningarna i kliniska studier (4.072 patienter behandlade med minst en dos på minst 10 mg till max 300 mg), säkerhetsstudier efter godkännandet (FAST-studie: 3.001 patienter behandlade med mer än en dos från 80 mg till 120 mg) och erfarenhet efter godkännande är giktanfall, onormal leverfunktion, diarre’, illamående, huvudvärk, yrsel, dyspne’, utslag, pruritus, artralgi, myalgi, smärta i extremiteter, ödem och trötthet. Svårighetsgraden var mestadels lindrig till måttlig ^1,2,3).

Ref: 1) Schumacher HR et al. Arthritis Rheum 2008;59:1540-1548, 2) Becker MA et al. N Engl J Med 2005;353:2450-2461. 3) Becker MA et al. Arthritis Res Ther 2010;12:R63

Byte till Adenuric kan hjälpa vid biverkningar av allopurinol

En posthoc-analys av den europeiska observationsstudien CACTUS ¹⁾ visade att patienter som fått biverkningar med allopurinol ofta tolererar behandling med Adenuric ²⁾. I studien fanns 92 patienter som hade fått besvärande biverkningar med allopurinol och som byttes över till behandling med Adenuric. Av dessa var det 1,1% (en patient) som fick besvärande biverkningar med Adenuric. Författarna drog slutsatsen att det inte tycks förekomma korsreaktivitet mellan allopurinol och febuxostat men att ytterligare studier är nödvändiga för att validera deras resultat ⁶⁾. Adenuric är med i läkemedelsförmånen för patienter där behandling med allopurinol är kontraindicerad eller inte tolereras.

Ref: 1) Adenuric produktresumé 2) Richette P et al. Characteristics and management of gout patients in Europe: data from a large cohort of patients, European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 2015; 19: 630-639. 3) Bardin T et al. Gouty Patients with History of Adverse Reaction to Allopurinol Are Not at Higher Risk of Reaction to Febuxostat, Abstract Nr 164, ACR/ARHP 2014

Kombinerade FAST III studier: biverkningar

Behandlingsalgoritm vid gikt

Läkemedelsverket gav i 2017 ut nya behandlingsrekommendationer vid gikt. Ensligt dessa ska uratsänkande läkemedel sättas in redan efter en första attack till patienter med höga uratnivåer, låg ålder eller andra komplicerande faktorer (se diagram). Uratnivån ska sänkas till under 360 µmol/l. Om patienten har tofi eller bildar uratstenar ska urat sänkas till under 300 µmol/l. Som uratsänkande behandling rekommenderas allopurinol i första hand och Adenuric respektive probenecid i andra hand.

Adenuric© är ett registrerat varumärke från Teijin Pharma Ltd. Tokyo, Japan
Referenser 1) Adenuric Produktresumé jan 2017 2) Becker M.A et al. Febuxostat Compared with Allopurinol in Patients with Hyperuricemia and Gout, N Engl J Med 2005;353:2450-61. 3) Schumacher Jr H R et al. Effects of ­Febuxostat Versus Allopurinol and Placebo in Reducing Serum Urate in Subjects With Hyperuricemia and Gout: A 28-Week, Phase III, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group Trial Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol. 59, No. 11, November 15, 2008, pp 1540–1548 4) Schumacher Jr H R et al, Febuxostat in the treatment of gout: 5-yr findings of the FOCUS efficacy and safety study, Rheumatology 2009;48:188–194 5) Läkemedelsverket: Läkemedelsbehandling av gikt – behandlingsrekommendation. Information från Läkemedelsverket nr 3/2016 (www.mpa.se), 6) Mackenzie IS et al. Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 2020;396:1745–57.
ADENURIC (febuxostat) tabletter (blekgula till gula, ovala), 80 mg tabletter med brytskåra, Rx, ATC-kod: Mo4AA03 (xantinoxidashämmare)
INDIKATIONER: Behandling av kronisk hyperurikemi vid tillstånd då uratutfällning redan har skett (inklusive anamnes på, eller förekomst av, tofus och/eller giktartrit). ADENURIC är indicerat till vuxna. Adenuric 120 mg tabletter är dessutom indicerat för förebyggande och behandling av hyperurikemi hos vuxna patienter som genomgår kemoterapi för hematologiska maligniteter och som har medelhög eller hög risk för tumörlyssyndrom (TLS). Se vidare i FASS.
DOSERING: Rekommenderad oral dos av ADENURIC är 80 mg en gång dagligen utan hänsyn till mat. Om urinsyranivån i serum är >6 mg/dl (357 mikromol/l) efter 2–4 veckor, kan ADENURIC 120 mg en gång dagligen övervägas. ADENURIC verkar tillräckligt snabbt för att möjliggöra omtest av urinsyranivån i serum efter 2 veckor. Det terapeutiska målet är att minska och bibehålla urinsyranivån i serum under 6 mg/dl (357 mikromol/l). Profylax mot giktanfall i minst 6 månader rekommenderas. Dosering särskilda patientgrupper: Äldre: Ingen dosjustering behövs för äldre personer. Nedsatt njurfunktion: Effekt och säkerhet har inte utvärderats fullständigt hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min).
KONTRAINDIKATION: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.
VARNINGAR OCH FÖRSIKTIGHET: Kardiovaskulär sjukdom: Under utvecklingen av läkemedlet och i en studie efter marknadsföring (CARES) observerades ett högre antal fatala kardiovaskulära händelser med febuxostat jämfört med allopurinol hos patienter med tidigare allvarlig kardiovaskulär sjukdom (t.ex. myokardinfarkt, stroke eller instabil kranskärlssjukdom). I en efterföljande studie efter marknadsföring (FAST) var febuxostat dock inte sämre än allopurinol vad gäller incidensen av både fatala och icke-fatala kardiovaskulära händelser. Behandling av denna patientgrupp bör ske med försiktighet och de bör övervakas regelbundet. Se vidare i FASS. Läkemedelsinducerad allergi/överkänslighet: Sällsynta rapporter om allvarliga allergiska reaktioner/överkänslighetsreaktioner har inkommit efter marknadsföring. Se vidare i FASS. Akuta giktattacker: Febuxostatbehandling bör inte påbörjas förrän den akuta giktattacken har avklingat helt. Giktattacker kan förekomma under initiering av behandling på grund av förändrade urinsyranivåer i serum. När febuxostatbehandling påbörjas rekommenderas attackprofylax med NSAID eller kolkicin i minst 6 månader. Om en giktattack uppstår under behandling med febuxostat bör det inte sättas ut. För fullständig information om Varningar och Försiktighet se FASS.
BIVERKNINGAR: Sammanfattning av säkerhetsprofilen: De vanligast rapporterade biverkningarna i kliniska studier (4.072 patienter behandlade med minst en dos på minst 10 mg och max 300 mg), säkerhetsstudier efter godkännandet (FAST-studie: 3.001 patienter behandlade med minst en dos från 80 mg till 120 mg) och erfarenheter efter marknadslansering var giktanfall, onormal leverfunktion, diarré, illamående, huvudvärk, yrsel, dyspne’, utslag, pruritus, artralgi, myalgi, smärta i extremiteter, ödem och trötthet. Svårighetsgraden var mestadels lindrig till måttlig. Sällsynta allvarliga överkänslighetsreaktioner mot febuxostat, vissa förenade med systemiska symtom, och sällsynta fall av plötslig hjärtdöd har intreäffat efter marknadsföring. Se vidare i FASS.
FÖRPACKNINGAR OCH PRISER: Blister, 80 mg 28 st (AUP 195,05 SEK), 80 mg 84 st (AUP 569,00 SEK) och 120 mg 28 st (AUP 195,05 SEK) (mars 2022)
LÄKEMEDELSFÖRMÅN: Adenuric subventioneras endast för patienter när behandling med allopurinol är kontraindicerad eller inte tolereras.
INNEHAVARE AV MARKNADFÖRINGSGODKÄNNANDE: Menarini International.
SVENSK REPRESENTANT: Pharmaprim AB.
SENASTE ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉ: 28 januari 2022. Se vidare på www.fass.se